Eine fehlgeleitete Immunreaktion auf Hefepilze könnte eine wichtige Rolle bei Morbus Crohn spielen. Das haben Wissenschaftler des Exzellenzclusters Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen herausgefunden.
Morbus Crohn – Chronische Darmentzündung
Es liegt eine überschießende oder fehlgeleitete Entzündungsreaktion zugrunde. Fachleute gehen davon aus, dass dabei das Immunsystem fälschlicherweise auch auf Mikroorganismen im Darm reagiert, die im gesunden Zustand keine entzündliche Immunreaktion hervorrufen. Aber welche Mikroorganismen diese Immunantwort auslösen und wie die Immunzellen genau reagieren, ist bislang weitestgehend unbekannt. Nun haben Forschende des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) herausgefunden, dass Hefepilze hierbei eine wichtige Rolle spielen könnten.
Das Mikrobiom besteht überwiegend aus Viren und Bakterien, aber zu einem geringeren Teil auch aus Pilzen. Die Mikroorganismen leben in Symbiose mit dem menschlichen Organismus und sind essenziell für seine gesunde Funktion. Das Immunsystem hat die wichtige und zugleich schwierige Aufgabe mit dem Mikrobiom zu interagieren, d.h. die dort lebenden Mikroben zu tolerieren aber sie gleichzeitig auch in Schach zu halten. Bei der chronischen Darmentzündungen Morbus Crohn ist jedoch nach aktuellem Forschungsstand diese Interaktion gestört: Hier reagieren die Immunzellen zu stark auf bestimmte Bestandteile im Mikrobiom – es kommt zu immer wieder aufflammenden Entzündungen im Darm. Die Betroffenen leiden unter Schmerzen, Durchfall, Fieber und weiteren Symptomen. Schätzungsweise 1 von 500 Menschen ist in Deutschland betroffen.
Bisher wenig beachtet: Hefepilze als Entzündungs-Trigger
Eine wichtige Rolle bei der gestörten Immuntoleranz bei Morbus Crohn spielen T-Zellen. Diese Immunzellen erkennen über einen T-Zell-Rezeptor auf ihrer Oberfläche ganz spezifisch einen Teil einer Mikrobe, ein sogenanntes Antigen, und antworten darauf mit einer entsprechenden Immunreaktionen. Die Forschenden wollten herausfinden, welche Mikroben bei Morbus Crohn eine veränderte T-Zellreaktion auslösen.
Dazu hat das Team sich die Reaktion bestimmter T-Zellen auf verschiedene Mikroben in Blut- und Gewebeproben von Patientinnen und Patienten im Vergleich zu gesunden Menschen angesehen. Zuerst haben sie die Reaktion auf bestimmte Bakterien untersucht, da diese einen großen Teil des Mikrobioms ausmachen, doch hier konnten sie mit den bislang untersuchten Spezies keine Unterschiede zwischen Erkrankten und Gesunden feststellen. Dann haben sie sich die T-Zellreaktionen auf Hefepilze, wie verschiedene Candida oder Saccharomyces Spezies, angesehen und dort überraschend eine massiv verstärkte T-Zell-Reaktion bei Morbus Crohn-Patientinnen und -Patienten festgestellt. Untersucht hatten die Forschenden die Reaktion auf sowohl Hefepilze, die Teil des natürlichen, gesunden Mikrobioms sind, als auch Hefepilze, die vor allem über die Nahrung in den Darm gelangen.
Kreuzreaktivität: T-Zellen reagieren auf viele verschiedene Hefepilze
Um mehr über die funktionellen Eigenschaften der T-Zellen zu erfahren und auch die T-Zell-Rezeptoren zu untersuchen, haben die Forschenden die gegen die Hefepilze reagierenden T-Zellen sequenziert. Sie haben so festgestellt, dass bei Erkrankten vor allem T-Zellen vorkommen, deren T-Zell-Rezeptoren gegen viele verschiedene Candida und Saccharomyces Spezies reagieren können. Offenbar erkennen die T-Zellen spezifisch einen bestimmten Teil in diesen verwandten Hefepilzen, der in vielen der untersuchten Spezies vorkommt. Das bedeutet, dass die T-Zellen nicht nur auf eine bestimmte Hefe-Spezies reagieren, sondern durch viele verschiedene Candida und Saccharomyces Hefen aktiviert werden können, schlussfolgern die Forschenden. In dieser sogenannten Kreuzreaktivität sehen sie auch eine Erklärung, warum die Hefe-spezifischen T-Zellen zur chronischen Entzündungsreaktion beitragen könnten.
Insgesamt würden die Daten darauf hindeuten, dass nach einer anfänglichen T-Zell-Reaktion gegen Hefepilze der wiederholte Kontakt mit Antigenen, die in mehreren Hefepilzen vorkommen, zur Aktivierung und Vermehrung der kreuzreaktiven T-Zellen führt. Die Immunreaktion wird also vermutlich immer wieder ausgelöst, was wahrscheinlich auch zur Chronifizierung der Entzündung beiträgt. Dabei könnten neben den im Darm lebenden, sogenannten kommensalen Hefepilzen auch die täglich aus der Nahrung aufgenommenen Hefen eine Rolle spielen.
Zukünftig neue therapeutische Ansätze bei Morbus Crohn untersuchen
Die Erkenntnisse helfen, die Entstehungsmechanismen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn besser zu verstehen. Hefepilze seien hierbei bislang viel zu wenig beachtet worden. Jetzt gibt es erstmals Hinweise für eine Beteiligung Hefe-reaktiver T-Zellen an der Entzündungsreaktion bei Morbus Crohn. In weiteren Studien wollen die Forschenden nun untersuchen, wie sich der Verzicht auf Hefen in der Ernährung oder die Eliminierung der Hefepilze im Darm durch eine anti-fungale Therapie auswirkt. Ein anderer Ansatz wäre gezielt die kreuzreaktiven Hefe-spezifischen T-Zellen durch zelluläre Therapien außer Gefecht zu setzen. Diese weiterführenden Studien werden klären, ob potenzielle zukünftige Therapien, die direkt auf die Hefepilze im Darm oder auf die Hefe-spezifische T-Zellen abzielen, auch klinisch wirksam sind, so das Forscherteam.
Originalpublikation
Martini, G.R., Tikhonova, E., Rosati, E. et al. Selection of cross-reactive T cells by commensal and food-derived yeasts drives cytotoxic TH1 cell responses in Crohn’s disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02556-5
Quelle: Exzellenzcluster Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen
