Immunabwehr – Weihrauch programmiert Entzündungsenzym um
Forscher*innen haben den molekularen Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung eines Naturstoffs aus Weihrauchharz aufgeklärt. Eine Schlüsselrolle beim Weihrauch spielt dabei das Enzym 5-Lipoxygenase. Das normalerweise entzündungsfördernde Enzym wird durch den Naturstoff zu einem entzündungshemmenden Protein umprogrammiert.
Einst brachten die Heiligen Drei Könige dem neugeborenen Jesuskind kostbare Geschenke mit. Neben Gold und Myrrhe hatten sie dabei auch Weihrauch im Gepäck. Das aus dem Stamm des Weihrauchbaumes gewonnene Harz enthält entzündungshemmende Substanzen. Diese sind u. a. für die Therapie von Krankheiten wie Asthma, Rheumatoider Arthritis oder Neurodermitis geeignet.
Die Wissenschaftler*innen gehen bereits seit einigen Jahren der entzündungshemmenden Wirkung von Weihrauchharz und seiner Inhaltsstoffe nach. Jetzt ist es den Forscher*innen der Universität Jena gemeinsam mit US-amerikanischen Kolleginnen und Kollegen gelungen, die molekulare Wirkungsweise der Boswelliasäure aufzuklären. Diese Substanz ist für die entzündungshemmende Wirkung des Weihrauchs verantwortlich.
Kristallstrukturanalysen zeigen, wo Wirkstoffe am Entzündungsenzym angreifen
Das Forschungsteam konnte in der vorgelegten Arbeit jetzt zum ersten Mal die Kristallstruktur dieses zentralen Entzündungsenzyms mit gebundenen Hemmstoffen aufklären und abbilden. Die Kristallstrukturaufnahmen erlauben neben detaillierten Untersuchungen des Enzyms und seiner Wechselwirkung mit Wirkstoffen auch die Entwicklung neuartiger Entzündungshemmer.
Und genau das haben die Forscher*innen getan. Neben einem bereits auf dem Markt befindlichen Entzündungshemmer Zileuton – ein synthetisches Präparat, das bei Asthma eingesetzt wird – haben die Forscher verschiedene Naturstoffe mit dem Enzym in Verbindung gebracht. Sie haben die Kristallstrukturen der entstandenen Molekülkomplexe analysiert. Das Ergebnis hat die Forscher zunächst überrascht: Während andere Naturstoffe, ähnlich wie Zileuton, direkt im sogenannten aktiven Zentrum des Enzyms andocken und so in seiner Funktion hemmen, bindet die Boswelliasäure an einer anderen – weit vom aktiven Zentrum entfernten – Stelle des Enzymmoleküls. Durch diese Bindung komme es jedoch zu strukturellen Veränderungen im aktiven Zentrum, was die Enzymaktivität ebenfalls hemme, erklären die Wissenschaftler*innen.
Domino-Effekt in der Enzymstruktur
Diese durch den Weihrauchinhaltsstoff ausgelösten Strukturveränderungen haben folglich bereits einen entzündungshemmenden Effekt. Der Einfluss von Boswelliasäure gehe aber noch deutlich darüber hinaus, sind die Wissenschaftler*innen überzeugt. Durch die Bindung komme ein Domino-Effekt zustande, wodurch sich zusätzlich die Spezifität des Enzyms verändere. Statt die Synthese entzündungsfördernder Leukotriene zu katalysieren, produziert die 5-Lipoxygenase unter dem Einfluss von Boswelliasäure entzündungsauflösende Substanzen. Das bedeute, vereinfacht gesagt, der Weihrauchinhaltsstoff programmiert das Entzündungsenzym zu einem entzündungsauflösenden Enzym um.
Diese Erkenntnisse, so die Autoren der Studie, lassen sich nun einerseits dazu nutzen, die Boswelliasäuren aus Weihrauch in entsprechenden Krankheitsmodellen zu testen und später vielleicht als Medikament gegen Entzündungserkrankungen zu entwickeln. Andererseits können dank der neu entdeckten Bindungsstelle an der 5-Lipoxygenase auch weitere potenzielle Arzneistoffe aufgespürt und ihre Wirksamkeit als Entzündungshemmer experimentell getestet werden.
Originalpublikation
Gilbert NC et al. Structural and mechanistic insights into 5-lipoxygenase inhibition by natural products, Nature Chemical Biology (2020),
